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中国科学院人才技术优势

中国科学院所属十几个研究所、专业团队上万人(包括:研究员、教授、研究生、博士后),瞄准国内、国际生命科学发展的前沿领域、新型生物制品以及药物研究的重要科学问题,开展新型生物制品及创新药物基础和应用基础研究,发展新型生物制品及药物研究新理论、新方法和新技术。重点围绕化学生物合成及治疗恶性肿瘤、心脑血管系统疾病、神经精神系统疾病、代谢性疾病、自身免疫性疾病及感染性疾病等开展新药研发,取得了一大批新型生物技术和新药成果、专利,创制了一批在国内外具有一定影响的新型生物制品、抗恶性疟疾、重金属解毒药二巯丁二酸、抗肿瘤新药丁氧哌烷、丹参多酚酸盐、抗菌新药盐酸安妥沙星、抗禽流感药物扎那米韦等一批新型生物制品、新药,为中国新型生物技术和新药的发展做出了了突出的贡献。

中国科学院信息咨询中心(现中科惠普)为加快新型生物制品、新药产业的发展,依靠中国科学院强大的科技资源和高端技术人才的优势,发挥中心“一库”、“两网”技术成果、高端人才资源优势,为地方及企业快速发展医药产业,提供坚强的技术后盾及高端人才支撑。
bf88_bf88必发_bf88必发官网电脑版拥有中国科学院130个研究所技术成果2000多项,注册专家上千名,提供生物技术、技术咨询、技术开发、技术转让、技术创新、技术评审、论证报告、项目申请、专利申请、专利陈述、人才引进等技术平台服务。
                                           

替尼抗癌药物中间体的创新方法技术项目综述



一、概述
替尼类抗肿瘤药物是一类新型生物靶向治疗肿瘤药物,目前在我国市场上常见的替尼类抗肿瘤药物包括:吉非替尼,伊马替尼,甲磺酸伊马替尼,尼罗替尼,舒尼替尼,拉帕替尼。肿瘤药物的研发经过烷化试剂、金属铂络合物、天然产物提取物、抗代谢类药物至小分子靶向药物的迭代,小分子靶向药物“替尼”类新药到目前为止已经有近40种成功上市,它们的成功拉开了小分子靶向药物治疗癌症的时代序幕。
在抗癌药物的研发过程中,各个国家与地区亦根据自身实力,发动组织过多次大规模的科研投入, 如美国早年的“向癌症宣战”以及近年的“抗癌登月计划”等。癌症虽未被彻底攻克,但已有多类多种药物被发现,且大规模应用于临床,显著延长了患者的生存期,提高了患者的生存质量,甚至彻底被“治愈”。在这一过程中,替尼类药物功不可没。
癌症患者比例与日俱增,替尼类药物的市场也有目共睹。替尼类药物这一抗肿瘤药新秀,因抗癌谱广、疗效确切,已成为治疗各种癌 症疾病的一线用药,同时也成为了众多药企争先研发的重磅药。
替尼类为小分子靶向药物,是抗肿瘤临床用药中重要的一族,也是进入新世纪后上市的新品种。其具有高靶向性、疗效显著、不良反应较小等优点,现已成为临床用药的未来趋势,及企业争相追逐的品种。

二、市场成熟需求大
2018年2月,国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据。据估计,2014年全国恶性肿瘤新发病例数380万例(男性211万,女性169万),相当于平均每天超过1万人被确诊为癌症,即每分钟有7个人被确诊为癌症。其中,30岁以下人群恶心肿瘤发病率较低,30岁以后发病率快速升高,80岁约达到高峰,之后开始下降。按发病例数排位,肺癌仍位居全国发病首位,每年发病约78万,其后依次为胃癌、结直肠癌、肝癌和乳腺癌。肺癌和乳腺癌分别位居男女性发病的第1位。
全国发病率前5位癌症。
且直至今日,伊马替尼、厄洛替尼、达沙替尼、尼洛替尼、舒尼替尼、依鲁替尼等,仍是年销超过10亿美元的品种(伊马替尼2014年达到了近50亿美元);而国产替尼类上市药物埃克替尼、阿帕替尼的突飞猛进,势头更是令人期待。替尼类药物拥有中国、美国和国际专利,在化学结构、分子作用机理、疗效等方面与吉非替尼、厄洛替尼这两个药物类似,但具有更好的安全性,从而获得了国际临床肿瘤专家的高度评价。在国产“替尼类”临床用药的推动下,逐渐打破了西方药物垄断市场的局面。
中国另一个拥有完全自主知识产权的小分子靶向抗肿瘤药物替尼类新药,这是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向制剂,也是晚期胃癌标准化疗失败后明显延长患者生存期的靶向口服用药。
在全球医药市场中肿瘤用药至2017年已超过1000亿美元,2018年突破1400亿元,是第二个类别的2.5倍;预计至2024年超过2300亿美元,年均增长12%,至2024年市场份额超过18%。目前在国内已有18个小分子靶向肿瘤药获批,但基本是跨国药企的天下,但一些注重研发的国内企业才露尖尖角,未来发展前景还是值得期待的,一大批替尼类小分子靶向药在路上。

三、技术原理
研发人员首先探索了用脲官能团替换酰胺基团,用不同的取代芳香基团替代苄基哌嗪(图1),通过活性测试可以看出,苯环上的取代基对活性影响非常大。从化合物11-15可以看出,苯环3位引入小取代基,可以增加活性,取代基变大活性会下降,特别是化合物14,当在苯环3位变为4位时,活性大大下降。基于这些活性数据分析,继续优化分子结构,保持酰胺键不变,添加替代甲基哌嗪的取代基,通过这种设计理念,得到了化合物16,即替尼新药的发现。                        
替尼类新药(E)和伊马替尼(F)酰胺键的结合模式非常相似,但是替尼新药的取代基甲基咪唑和三氟甲基准确定位在对应的疏水口袋上,能更好的结合;同时良好的溶解性得以保持,其细胞活性是伊马替尼的数十倍。
基于同样的设计理念,研究人员将伊马替尼的甲基哌嗪不变,在苯环3位引入一些列小的疏水基团,发现卤原子的引入能提高分子活性,发现三氟甲基是一个不错选择,同时为了增加因三氟甲基而减小的疏水性,研究人员用极性更大的嘧啶环替代了吡啶环,同时发现甲基哌嗪基团稍微嫌大,用二甲氨基吡咯烷替代,虽然活性略低,但选择性更好,这个分子就是后来的巴氟替尼(图3)。
继续优化中,发现在苯环6位引入一个甲基,氨基替换为不同的酰胺能有效增加化合物对酪氨酸激酶,这个优化的突破性的发现是6位甲基的突破,发现其引入可以完全消除抑制蛋白激酶C(PKC)的问题。苯酰胺基的优化虽然提高了活性,但是同时也降低化合物的溶解性,用烷基取代芳基完美的解决了这个问题。
结论,

四、替尼类药物研发重点及种类
从2001年至今,替尼药物药物共有31个,适应症主要集中于肿瘤,其次还涉及皮肤病、血液系统疾病、免疫系统疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病,靶点几乎均为热门在研靶点,研发公司亦集中于大型制药公司。

五、技术创新点
本项目创新发展了一种全新的合成方法,可以高效制备 6,7-二取代喹唑啉酮。该创新方法避免了贵重金属催化剂的使用,缩短了反应路线,简化了反应操作,明显降低了原料药的制备成本。

六、技术、产品特点
第一,缩短反应步骤 1~2 步,省去硝基的还原直接来构筑喹唑啉酮环,该路线 无需使用任何贵重金属催化剂,也不需要高压等苛刻条件;
第二,原技术成环的时候通常都用过量的甲酰胺兼作溶剂和反应物,但反应结束后,粗品需要用较大量的混合溶媒精制才能得到较好的纯度,新方法产物则可直接通过过滤、重结晶来实现理想纯度;
第三,由于靶向制剂可以提高药效、降低毒性,从而增强了药品的安全性、有效性和病人用药的顺应性,所以日益受到国内外医药界的广泛重视。

七、市场前景
2017年中国公立医疗机构终端埃克替尼销售额为80多亿元,同比增长19.65%。国内埃克替尼用药超过了12亿元市场规模,2018年埃克替尼将成为肺癌小分子靶向药物市场的领导者。

八、应用领域
广谱抗肿瘤。晚期非小细胞肺癌治疗。

九、推广及合作方(模)式
技术转让,技术开发。


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